在泰拉瑞亚中有很多首领,第一个就是克苏鲁之脑,这个首领就是之前困难玩法中猩红篇里的首领,其特征就是像个飞起来的脑袋,如果想要打开这个首领本,就需要玩家毁掉三个猩红之心触发,不过玩家也可以直接使用血腥脊椎把它叫出来;第二种就是吞噬怪,这个首领就算腐化篇里的蠕虫首领,如果要把它叫出来,可以选择这个主题地图上的虫子叫出来,也可以选择直接用暗影珠弄出来。
第三个就是克苏鲁之眼,这是玩家第一个碰到的首领,只要玩家的个人实力达到一定的要求就会自己出来,同样也可以直接用可疑眼球手叫出来;第四个就是史莱姆王,同样也是困难模式前的首领,它最大的特征就是比普通的彩虹史莱姆大出五倍左右,属于史莱姆王的范畴了;骷髅王也是困难模式中的首领,这个首领必须在进入地牢前打败它,只有打败它后玩家才可以进入地牢,同时找到地方住进去;最后一个来自于困难模式之前的首领就是双子魔眼,这个首领属于加强版的克苏鲁之眼,因为这个首领是由卷须连接起来的飞行物体激光眼和魔焰眼,两个人都有自己独立的攻击方法和生命值,如果想过关必须把它们都打败才行。
剩余的就是进入困难玩法中后的首领了,第一个是世纪之花,不过如果想挑战它必须先打败毁灭者、骷髅王和魔眼,任一一个首领未过都会无法触发和它的战斗,打败世纪之花后,玩家会获得一把钥匙,通过这个道具玩家可以进入丛林神庙收集拿到地狱武器的道具;石巨人是在丛林神庙中留守的首领,只要打败了世纪之花就可以和它战斗;拜月教邪教徒是在石巨人被打败后再继续打败出现在地牢入口的邪教徒才会出现;月亮领主属于泰拉瑞亚多个版本中的终极首领,可以算是特别难打的首领了;余下的三个都是无须打过去的首领,包括猪龙鱼、光之女皇和史莱姆皇后,这些都是需要打败石巨人获得的装备才能进行挑战的首领,如果玩家选择打它们,可以获得装备或者玩家需要的物品。总体而言,所有首领都只在困难本前后出现,每个首领都是随着玩家的通关出现的,如果玩家想要拿到装备的话,可以去挑战光之女皇。如果想要物品可以多打史莱姆皇后。